Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for hypertension–cardiovascular events. Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, Lew RA, Woods P, et al. N Engl J Med 2022; 387:2401-2410 DOI: 10.1056/NEJMoa2212270

La hipertensión arterial (HTA) afecta más del 30% de la población adulta a nivel mundial y es el principal factor de riesgo para desencadenar otras enfermedades cardiovasculares como enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica. Las diferentes guías de práctica clínica (NICE, ESC, ACC/AHA) coinciden en el adecuado control estratificado y combinado, según carga de comorbilidades, en el uso de diferentes grupos de antihipertensivos.

Los diuréticos tiazídicos son el grupo de antihipertensivos recomendado como terapia de primera línea para pacientes con HTA no complicada, siendo la Clortalidona preferida por encima de la hidroclorotiazida (HCTZ), debido a su mayor potencia y un aparente mayor beneficio en desenlaces cardiovasculares, mostrado en ensayos clínicos en los que se realizaron comparaciones indirectas.

En el presente estudio se buscó confirmar el mayor beneficio de la Clortalidona frente a la hidroclorotiazida en desenlaces cardiovasculares.

Metodología

Es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado abierto 1:1, multicéntrico, con diseño de integración clínica; incluyó 13.523 pacientes de 65 años o más con diagnóstico de hipertensión arterial, tomados de la base de datos de veteranos de EE. UU., que estuvieran en tratamiento con HCTZ (25-50 mg día), disponibilidad de datos de presión arterial sistólica >120 mmHg y sin registros menores en los últimos 90 días. Se asignaron 6.756 pacientes a Clortalidona, con reducción en la dosis del 50% con respecto a lo recibido de HCTZ y el resto continuó con dosis habitual de HCTZ. El seguimiento fue realizado en los sitios de atención primaria y los desenlaces se evaluaron a 2.4 años. La información se tomó de los registros del sistema de salud de cada centro primario de atención.

Se excluyeron pacientes con expectativa de vida menor a 6 meses, niveles de potasio menores de 3.5 meq/L (también valores de 3.5 meq/L que recibieran digitálicos) y valores de sodio menores de 130 meq/L en los últimos 90 días.

El desenlace primario estuvo compuesto por evento no fatal de enfermedad cardiovascular, como infarto de miocardio no fatal (IM), accidente cerebrovascular (ACV), hospitalización por falla cardíaca y revascularización urgente o muerte no relacionada a cáncer. El desenlace secundario fueron los componentes individuales del desenlace primario; además, se evaluó perfil de seguridad y efectividad por subgrupos.

Se hizo análisis de intención a tratar con cálculo de 1055 eventos para un poder estadístico 90% y para los análisis secundarios un modelo de riesgo competitivo.

Resultados

Las características basales de los grupos de estudio fueron similares, encontrando que el 97% de los pacientes fueron hombres, 15% de raza negra, 10.8% tenían historia de ACV o IM y 45% residiendo en áreas rurales.  La presión arterial sistólica promedio fue de 139 mmHg y la media de medicamentos que recibían para control de presión arterial era de 2.6.

El desenlace primario a 2.4 años se presentó en el 10.4% en el grupo de Clortalidona y 10% en HCTZ (HR: 1.04 IC 0.94-1.16). Las tasas de eventos anuales fueron de 4.5% Clortalidona y 4.3% HCTZ. En el desenlace secundario de eventos, no se encontró diferencia entre los grupos, pero cuando se hizo el análisis de subgrupos de aquellos pacientes con antecedente de IM o ACV, el grupo de Clortalidona mostró beneficio (HR: 0.72 IC 0.57 – 0.94).

En los desenlaces de seguridad y eventos adversos, el grupo de Clortalidona requirió más hospitalizaciones por hipocalemia (HR: 1.35 IC 1.0 – 1.82), con valores más bajos de potasio y necesidad de más laboratorios para seguimiento.

Discusión

La comparación directa a 2.4 años de Clortalidona con HCTZ en una población de cuidado primario, a dosis habituales para el control de hipertensión arterial, no mostró diferencias en desenlaces cardiovasculares, ni en mortalidad no relacionada a cáncer.

Estudios previos observacionales, aleatorizados de corto seguimiento, con pequeño tamaño muestral, comparaciones indirectas y un network metaanálisis, tendían a favorecer el uso de Clortalidona sobre la HCTZ, en los que se observó mejor control de presión arterial durante las 24 horas; además, aparente efecto pleiotrópico con mayor beneficio cardiovascular, que no se reprodujo en este ensayo. Cabe mencionar que las dosis de los medicamentos fueron más bajas que aquellas que mostraron estos efectos en los estudios previos.

En el estudio se presentó tendencia a mejor desenlace en el subgrupo con previo IM/ACV, que recibió Clortalidona, equivalente al 17% de la población; sin embargo, por poca representatividad, podría explicarse por azar y requeriría un estudio complementario para confirmar este hallazgo.

Hay que mencionar que los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de Clortalidona, siendo la hipocalemia y la hospitalización por esta causa lo más relevante, explicados por su mayor potencia farmacológica y vida media más larga (50 horas vs 8-9 horas); el protocolo permitía las intervenciones que el tratante considerara, diseño abierto, con mayor número de estudios de laboratorio de seguimiento en este grupo y probablemente más identificación de esta alteración.