Dapagliflozin Vs metolazone in heart failure resistant to loop diuretics

La insuficiencia cardíaca aguda es una causa importante de hospitalización, especialmente en adultos mayores, con un impacto significativo en los costos de atención médica a nivel mundial. La falta de respuesta a la terapia diurética, incluso con dosis elevadas de un diurético de asa, se asocia con peores resultados clínicos, como estancias hospitalarias prolongadas y mayor riesgo de reingreso y mortalidad. Se ha despertado interés en agentes que actúan sobre el túbulo proximal, donde ocurre la mayoría de la reabsorción de sodio. Este estudio evaluó si un inhibidor de SGLT2 podría ser una alternativa a los diuréticos tiazídicos en pacientes con resistencia a los diuréticos de asa, comparando dapagliflozina o metolazona añadidos a diuréticos de asa en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca.

Metodología

Se realizó un ensayo clínico multicéntrico, abierto y aleatorizado en siete sitios del Reino Unido, en el que se asignó a los participantes en una proporción de 1:1 para recibir dapagliflozina 10 mg al día o metolazona 5-10 mg al día por 3 dias consecutivos; y posteriomente cualquiera de los tratamientos podría suspenderse, continuarse o cambiarse por el otro después de 72 horas. Se reclutaron adultos hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, con resistencia a los diuréticos definida por una descongestión insuficiente en las primeras 24 horas (Disminución de peso <1 kg o balance de líquidos negativo <1 L) a pesar del tratamiento con dosis altas de diurético de asa intravenoso (furosemida ≥160 mg intravenosa o equivalente). Los criterios de inclusión también abordaron niveles elevados de péptido natriurético tipo B (≥ 100 pg/mL) o proBNP N-terminal en plasma (≥ 400 pg/mL), congestión clinica persistente y una estancia hospitalaria esperada de más de 3 días. Por otro lado, se excluyeron pacientes con diabetes tipo 1, una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 20 ml/min/1,73 m2, y aquellos que recibieron inhibidores de SGLT2, tiazidas o diuréticos similares en las 48 horas previas a la aleatorización.

El desenlace primario evaluado fue la respuesta diurética, medida por la variación media de peso corporal hasta las 96 horas posteriores a la aleatorización. Los desenlaces secundarios incluyeron cambios en la congestión evaluados mediante ecografía pulmonar, eficacia del diurético de asa y una puntuación de evaluación de volumen. Asimismo, los criterios de seguridad evaluaron la función renal, los niveles séricos de sodio y potasio.

Los participantes del estudio fueron seguidos diariamente durante 96  horas para todos los descenlances clínicos, de igual manera al alta hospitalaria y a los 90 días del egreso.

Resultados

Durante el período de mayo de 2021 a enero de 2023, se asignaron de manera aleatoria un total de 61 pacientes a dos grupos: dapagliflozina (30 pacientes) o metolazona (31 pacientes). La edad promedio fue de 79 años, con una proporción de mujeres del 56%. La mediana de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue del 45%, la mediana del nivel de NT-proBNP fue de 4.053 pg/ml y TFGe mediana: 41 ml/min/1,73 m2.

La dosis diaria total promedio de furosemida intravenosa al momento de la aleatorización fue de 244 mg, y el cambio de metolazona a dapagliflozina y viceversa después de 72 horas fue del 10% y 7%, respectivamente.

El desenlace primario, el cambio medio de peso a las 96 horas, mostró -3,0 kg versus -3,6 kg para dapagliflozina versus metolazona (p=0,11). En los resultados secundarios a las 96 horas, la dosis media acumulada de furosemida fue de 977 mg frente a 704 mg, con una eficacia del diurético de asa de 0,15 kg versus 0,25 kg/40 mg de furosemida (p=0,10). El cambio medio en la puntuación de congestión fue de -2,2 versus -2,6 (p = 0,60).

En cuanto a la seguridad a las 96 horas, no hubo diferencias significativas entre dapagliflozina y metolazona en el aumento de creatinina sérica >0,3 mg/dL (47% vs. 50%, p = 1,00), potasio sérico ≤3,5 mmol/L (50% vs. 63%, p = 0,44), hipotensión sintomática (0% vs. 13%, p = 0,11), cetoacidosis diabética (0% vs. 0%), mediana de estancia hospitalaria (20 vs. 19 días, p = 0,41) y mortalidad por todas las causas a los 90 días (17% vs. 23%, p = 0,589).

Discusión

Algunos pacientes hospitalizados debido a emperoamiento de la insuficiencia cardíaca y congestión no responden de manera óptima al tratamiento con diuréticos de asa administrados por vía intravenosa. Las recomendaciones de las guías sugieren la administración simultánea de otro diurético que actúe en una localización diferente dentro de la nefrona para superar esta resistencia y aliviar la congestión persistente. Se ha preferido el uso de diuréticos tiazídicos, respaldado por los resultados del estudio CLOROTIC, y la acetazolamida, basado en los hallazgos del estudio AVDOR. Sin embargo, recientemente ha habido un interés creciente en los inhibidores de SGLT2, ya que, al igual que la acetazolamida, actúan en el túbulo proximal.

La resistencia a los diuréticos plantea un desafío en el abordaje de la insuficiencia cardíaca, dado que frecuentemente se vincula con el síndrome cardiorenal, como se evidencia por la mediana de la tasa de filtración glomerular en la población analizada. Aunque la descongestión medida mediante los resultados primarios y secundarios fue similar entre ambos grupos de tratamiento, se observaron menos alteraciones en la función renal y electrolítica en el grupo tratado con dapagliflozina, a pesar de haber recibido una dosis más alta de furosemida. Estos hallazgos sugieren la viabilidad de iniciar inhibidores de SGLT2 en una fase temprana del tratamiento, enfatizando que no son medicamentos diuréticos.