Mineralocorticoid receptor antagonists and empaglifozin in patients with heart failure and preserved ejection fraction.

Conociendo en la actualidad que los ISGLT2 llegaron para establecerse como tratamiento fundamental de los pacientes con IC-FEr y IC-FEp, dado su importante reducción en muerte cardiovascular y por todas las causas, impactando además, favorablemente, en el enlentecimiento de la velocidad de deterioro de la enfermedad renal 1, se realizó este subanálisis del estudio EMPEROR-preserved con el fin de identificar cuál es el efecto independiente y eventos adversos que tienen los ISGLT2 en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección preservada que tenían como tratamiento base a los antagonistas del receptor de mineralocorticoide2.

Metodología

Análisis de supervivencia del EMPEROR-preserved, ensayo clínico fase III, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. Se aleatorizó adultos con IC, clase funcional II-IV, FEVI > 40%, y niveles elevados de NT-proBNP o cardiopatía estructural.
La aleatorización se realizó 1:1, para placebo o empaglifozina 10 mg/día, además del tratamiento base.
Se realizó evaluación periódica en el seguimiento para conocer desenlaces, síntomas y capacidad funcional; el inicio o suspensión de nuevos tratamientos (incluidos los ARM), signos vitales y biomarcadores que reflejaran cambios clínicos o de la acción de los ISGLT2 y los eventos adversos.
El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, evaluando tiempo hasta el evento. El primer desenlace secundario fue hospitalizaciones por IC (eventos iniciales y recurrentes). El segundo desenlace secundario cambió en la TFGe en el tratamiento. Análisis adicionales incluyeron mortalidad por todas las causas, calidad de vida por cuestionario de Kansas City, y el inicio y la interrupción de los ARM.
Se evaluó la aparición de hiperpotasemia > 5,5 y > 6,0 mmol/L, así como la necesidad de agentes quelantes de potasio.

Resultados

De los 5.988 pacientes del EMPEROR-preserved, 2.244 (37,5%) tomaban ARM. Comparado con los que no tomaban ARM, los usuarios de ARM eran más jóvenes (70,9 vs. 72,5 años), tenían una presión arterial sistólica más baja (129 mmHg vs. 134 mmHg) y una FEVI más baja (53% vs. 55%). Sus niveles de potasio eran más altos (4,6 mmol/L vs. 4,5 mmol/L). En este grupo fueron más frecuentes las hospitalizaciones previas por IC, la clase funcional III-IV y el tratamiento con diuréticos de ASA, así como también, mayor la concentración de NT-proBNP (1051 pg/ml vs. 927 pg/ml). No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la TFGe media (61 ml/min/1,73m2).
En cuanto al beneficio de la empaglifozina para la reducción del desenlace primario, no fue significativamente diferente contra el placebo tanto en el grupo de los que no tomaban ARM (HR: 0,73 – IC 95 %: 0,62-0,87) como en los que sí tomaban ARM (HR: 0,87 – IC 95 %: 0,71-1,06); P = 0.22).

El efecto para reducir las hospitalizaciones por IC fue más representativo en el grupo que no tomaba ARM en comparación con los que tomaban ARM (HR: 0,60 – IC 95%: 0,47 – 0,77 vs. HR: 0,90 – IC 95%: 0,68 – 1,19, respectivamente; P = 0,038). Adicionalmente, diferentes factores como la hospitalización por IC, la clase funcional NYHA, la relación albuminuria/creatininuria, el uso de diuréticos de asa, la hemoglobina, el sodio y el NT-proBNP tampoco cambiaron significativamente los resultados.
En el subgrupo de pacientes con FEVI > 50%, el uso de empaglifozina mostró una diferencia significativa para el desenlace de hospitalización por IC entre los usuarios de ARM (HR: 0.64 – IC 95%: 0.48-0.85) vs. los no usuarios de ARM (HR: 1.19 – IC 95%: 0.83-1.71; P = 0.009). Así mismo, en el subgrupo de sobrecarga hídrica, también se encontró diferencias significativas con el uso de la empaglifozina para el desenlace de hospitalizaciones por IC entre los usuarios de ARM (HR: 1.04 – IC 95%: 0.69 – 1.56) vs. los no usuarios de ARM (HR: 0.60 – IC 95%: 0.43 – 0.86; P = 0.046).
Por otro lado, la reducción de la disminución de la TFGe favoreció a la empaglifozina, sin diferencias significativas entre quienes no tomaban ARM y los que tomaban ARM (+1,5 ml/min/1,73 m2 y +1,1 ml/min/1,73 m2; P=0.23). Igualmente, en cuanto a la puntuación del cuestionario de Kansas City > 5 puntos en la semana 52 con empaglifozina, no hubo diferencias significativas entre usuarios de ARM y las no usuarias de ARM (OR: 1,14 [95 % 1,00-1,32] vs. OR: 1,27 [IC del 95 %: 1,06- 1.52], respectivamente; P= 0.37).
Por último, para la hiperpotasemia, se evidenció que quienes tomaban ARM tuvieron casi el doble de eventos de hiperpotasemia que quienes no la tomaban. Sin embargo, el uso de la empaglifozina redujo la incidencia de hiperpotasemia o el inicio de quelantes de potasio, de forma consistente en todos los grupos.

Discusión

Este subanálisis del ensayo EMPEROR-preserved, demostró que la empaglifozina redujo el desenlace compuesto primario, la disminución de la TFGe y mejoró el cuestionario de calidad de vida independientemente del uso del ARM. Evidenció también, que el efecto de la empaglifozina para reducir las hospitalizaciones por IC fue mayor en quienes no tomaban ARM contra quienes tomaban ARM, principalmente en el subgrupo de pacientes con FEVI > 50%.
Es importante destacar que los usuarios de ARM tuvieron tasas más altas de hiperpotasemia; sin embargo, se detectó que la empaglifozina redujo los eventos de hiperpotasemia y el uso de agentes quelantes de potasio en un 20 a 35% en comparación con el placebo.