Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease

La Lipoproteína(a) (Lp(a)) es una lipoproteína semejante a la LDL, que contiene una apolipoproteína(a) (LPA) unida a la apolipoproteína B100 (Apo B) por un puente disulfuro. Su concentración está determinada genéticamente a través del gen de la LPA. Se ha demostrado asociación entre   los niveles altos de Lp(a) y el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y estenosis aórtica calcificada(1). El Olpasiran es un pequeño ARN de interferencia que interrumpe la expresión del gen de la LPA, a través de la degradación del   ARN mensajero que impide el ensamblaje de la Lp(a) en el hepatocito; su administración en dosis única reduce la concentración de Lp(a) como se demostró en su estudio fase 1. Este estudio, OCEAN (a)- DOSE fase 2, está diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de su administración repetida a diferentes dosis.

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado, en búsqueda de dosis de Olpasiran, desarrollado en 34 centros de 7 países. Se incluyeron adultos entre 18 a 80 años, con niveles de Lp(a) ˃150 nmol/L (aproximadamente 70 mg/dL) y enfermedad cardiovascular, incluida enfermedad arterial periférica, coronaria y cerebrovascular. Se excluyeron aquellos con TFG <30 ml/min/1.73 m² y enfermedad hepática activa. Se aleatorizaron los pacientes a 1:1:1:1 para recibir una de las 4 dosis de Olpasiran (10 mg cada 12 semanas, 75 mg cada 12 semanas, 225 mg cada 12 semanas o 225 mg cada 24 semanas) o placebo equivalente, administrados por vía subcutánea. El periodo de tratamiento fue 48 semanas, con un seguimiento posterior durante 24 semanas para valoración de su seguridad. El desenlace primario fue el porcentaje de cambio de la Lp(a) a la semana 36. Los desenlaces secundarios fueron el porcentaje de cambio de la Lp(a) a la semana 48, el porcentaje de cambio del colesterol de baja densidad (LDL) y apolipoproteínas B a la semana 36 y 48. La seguridad se evaluó mediante la recolección de datos sobre eventos adversos y valores de laboratorio de seguridad.

Resultados

Desde julio 28 de 2020 a abril 26 de 2021, un total de 227 pacientes fueron aleatorizados a recibir Olpasiran y 54 a placebo. La concentración media de Lp(a) fue 260.3 nmol/L y de LDL 67.5 mg/dL, la edad media fue de 61.9 años, el 32% eran mujeres. A las 36 semanas en los grupos de Olpasiran hubo una reducción significativa de Lp (a), 70.5% en el grupo que recibió 10 mg cada 12 semanas, 97.4% en el de 75 mg cada 12 semanas, 101.1% en el de 225 mg cada 12 semanas y 100.5% en el de 225 mg cada 24 semanas, diferencias estadísticamente significativas (P<0.001). A las 48 semanas la concentración de Lp (a) descendió en 68.5%, 96.1%, 100.9% y 85.9% respectivamente en cada uno de los 4 grupos de Olpasiran. Se evidenció un límite de variabilidad interpaciente en la respuesta farmacodinámica con las altas dosis. En los niveles de LDL y ApoB se registró un descenso a las 36 semanas entre 22.6 a 24.8% y 16.7 a 18.9% respectivamente en cada uno de los grupos que recibieron Olpasiran. El porcentaje de pacientes que tuvieron Lp(a) menor a 125 nmol/L a las 36 semanas fue de 67%, 100%, 100% y 98% respectivamente en cada uno de los grupos que recibió Olpasiran. La incidencia de eventos adversos fue similar entre los pacientes que recibieron Olpasiran y placebo. En los pacientes que recibieron ˃75 mg de Olpasiran se registró una reacción de hipersensibilidad en el sitio de su administración, de intensidad leve y auto resolución a las 48 horas.

Discusión

Estudios previos para disminuir Lp (a) como el AKCEA-APO (a)-Lrx fase 2 evidenció que el Pelacarsen, un oligonucleótido anti-sentido conjugado con N-acetilgalactosamina, reducía de manera significativa los niveles de Lp (a) en pacientes con enfermedad cardiovascular (2), por lo que actualmente se encuentra en curso el estudio fase 3 HORIZON que pretende demostrar la superioridad de este fármaco comparado con el placebo en la reducción del riesgo MACE expandido. Estas terapias no están aún disponibles para el uso clínico. Este estudio OCEAN (a)- DOSE intenta reducir los niveles de Lp (a) mediante un mecanismo diferente al del pelacarsen. El Olpasiran es silenciador de ARN mensajero que consiste en un pequeño ARN de interferencia que interrumpe la expresión del gen de la LPA. En este estudio se mostró una reducción de Lp (a) dosis dependiente, que parece ser segura. Sin embargo, aún son necesarios estudios a gran escala que muestren el beneficio clínico de la reducción de la Lp (a). La relación de su nivel y el riesgo cardiovascular es continua, por lo que establecer un umbral que defina su anormalidad es controvertido; algunos consensos han definido como anormal un valor ˃50 mg /dL ( aproximadamente 125 nmol/L), otros estudios sugieren que una reducción de 60-100 mg /dL (125-215 nmol/L) de Lp (a) se traduce en una disminución del riesgo cardiovascular. El estudio mostró una reducción de Lp (a) de más del 95% con dosis entre 75 a 225 mg administradas cada 12 semanas, con una reducción absoluta aproximada de 250 nmol/L. La reducción en LDL y ApoB puede ser razonablemente esperada por la reducción de Lp (a); sin embargo, estudios adicionales en este sentido son necesarios. En cuanto a su seguridad, las reacciones en el sitio de su administración son un efecto primario transitorio que de manera infrecuente llevan a la descontinuación de su uso.