Study design and rationale of VALOR-HCM: evaluation of mavacamten in adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy who are eligible for septal reduction therapy.

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define por la presencia de un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) no explicada por otra enfermedad cardíaca, sistémica o por condiciones de carga anómala.

La MCH puede ocurrir sin síntomas, pero por lo general existe una progresión de la disnea y la intolerancia al ejercicio que en muchas ocasiones es asociado a la obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI)

Dentro de las terapias farmacológicas que pueden ayudar a aliviar los síntomas, se encuentran los betabloqueadores, los bloqueadores de los canales de calcio y la disopiramida; sin embargo, muchos pacientes desarrollan síntomas intratables a pesar de la terapia médica y requieren otro tipo de terapias como la reducción septal (TRS), la miectomía quirúrgica (SM) o la ablación septal con alcohol transcoronario (ASA).

Las guías actuales recomiendan TRS en pacientes con síntomas intratables a pesar de la terapia médica máxima tolerada (Nueva York Heart Association [NYHA] Clase III-IV o Clase II con síncope/presíncope de esfuerzo concomitante).

La TRS es considerada una terapia efectiva para aliviar la obstrucción del TSVI pero es un procedimiento invasivo, el cual debe ser realizado solo por operadores experimentados en centros de alto volumen de MCH, ya que la realización de miectomía en centros de menor experiencia se ha asociado con mayores tasas de complicaciones, mortalidad y costos más elevados.

Por lo tanto, existe una necesidad médica insatisfecha de nuevas alternativas no invasivas para pacientes con MCH sintomáticos que no han respondido al tratamiento médico convencional, por lo cual se quiso evaluar Mavacamten una molécula pequeña moduladora de la miosina β-cardíaca, que inhibe reversiblemente su unión a la actina.

Metodología

Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que evaluó el uso de Mavacamten en adultos con MCH que tenían criterios para TRS, el cual se llevaría a cabo en 20 sitios experimentados de alto volumen en MCH en Estados Unidos.
Los pacientes elegibles fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 a Mavacamten (N: 56) o placebo (N:56).

Los criterios de inclusión fueron la edad ≥ 18 años, MCH documentada con espesor máximo de la pared septal ≥15 mm o ≥ 13 mm con antecedentes familiares de MCH, disnea intensa o dolor torácico a pesar del tratamiento médico máximo tolerado (clase III o IV de la NYHA o Clase II con síncope o presíncope), gradiente dinámico del TSVI en reposo o con provocación ≥ 50 mmHg, FEVI ≥ 60 %, debe haber sido derivado en los últimos 12 meses para TRS y estar considerando activamente programar el procedimiento.

Los criterios de exclusión incluyeron: trastorno infiltrativo o de almacenamiento conocido que cause hipertrofia cardíaca que imite a la MCH, procedimiento invasivo planificado durante las primeras 32 semanas del estudio, fibrilación auricular, previamente tratados con TRS, enfermedad o infección grave.

El objetivo primario del estudio era evaluar la decisión de realizar TRS o manejo médico en la semana 16, posterior de haber recibido Mavacamten o placebo.

Los desenlaces secundarios evaluaron los cambios en el gradiente del TSVI, la clase funcional NYHA, cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ), niveles de NT-proBNP y troponina.

Resultados

Los resultados de este estudio mostraron que la decisión de realizar TRS o manejo médico en la semana 16, para Macavamten frente a placebo, fue de 17,9% frente al 76,8% ( P<0,0001).

Respecto a los desenlaces secundarios, Mavacamten logró mejoría de clase funcional frente a placebo: 63% versus 21% ( P<0.05), reducción del gradiente del TSVI en reposo a las 16 semanas: 14 vs 46 mmHg (P<0.05), reducción del gradiente del TSVI en Valsalva a las 16 semanas: 28 vs 78 mmHg (P<0.05) y mejoría en el cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ) a las 16 semanas: 80 frente a 67 (P<0.05).

Discusión

Este estudio nos aporta información a la ya existente sobre el beneficio de Mavacamten en los pacientes con MCH, no solo en la mejoría de la sintomatología, que ya se había evaluado previamente en el estudio (EXPLORER HCM), sino que además logró demostrar que este medicamento reduce la necesidad de TRS en pacientes con síntomas avanzados, desenlace que no se había evaluado previamente.
La reducción de la necesidad de terapias de reducción septal es de gran importancia principalmente cuando el paciente no tiene la oportunidad de ser atendido en centros de gran experiencia en estos procedimientos, ya que la TRS realizada en centros sin experiencia se ha visto asociada con tasas más altas de complicaciones e incluso mortalidad.