[Actualizado] En pacientes en tratamiento con IECA o ARA-II ¿es mayor el riesgo de desarrollar COVID-19 y sus complicaciones?

Recado actualizado ante la publicación de resultados de un estudio de cohorte prospectivo de gran tamaño

En personas con comorbilidades que han venido recibiendo tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA-II), podría haber un menor riesgo de infección por SARS-CoV-2 y de desarrollo de formas severas de COVID-19.

Calidad de la evidencia: moderada (proveniente de estudios observacionales con moderado riesgo de sesgo, falta de precisión en algunos desenlaces y falta de coherencia en la dirección de la asociación con diferentes desenlaces).

Otro mensaje clave:

• La evidencia actual no sustenta la necesidad de suspender el uso de IECA o ARA-II ante el diagnóstico de la COVID-19.

Es importante saber lo que no se conoce
La información disponible proviene de pacientes con tratamiento previo con IECA o ARA-II, no se conoce el efecto del tratamiento de novo con estos fármacos como terapia preventiva de la infección o adyuvante en el manejo de pacientes con COVID-19.

Antecedentes

Se conoce que el virus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19 entra en las células humanas a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) (1). Este receptor es una proteína de membrana cuyo rol fisiológico se relaciona con la regulación de la vasoconstricción y se expresa en las células epiteliales de los pulmones, riñones, intestinos y vasos sanguíneos (1). Los IECA o ARA-II son medicamentos comúnmente usados en la prevención y tratamiento de condiciones cardiovasculares como la hipertensión arterial, que se presenta frecuentemente entre los pacientes con la COVID-19 grave y que se asocia a una mayor progresión de la enfermedad (2,3). Se ha sugerido entonces que los IECA o los ARA-II podrían tener un rol en la infección por SARS-CoV-2 al generar un aumento en la disponibilidad de la ECA2 facilitando la progresión de la infección y el riesgo de desarrollar enfermedad más grave y muerte (4–6). Por otro lado, la disminución en la expresión de ECA2 puede inducir edema pulmonar ante lo cual el aumento de su expresión podría actuar como factor protector, sin desconocer su efecto antiinflamatorio que podría o no ser beneficioso en el curso de la infección (6,7).

Estas premisas han generado un gran interés por identificar el efecto que puede tener el tratamiento con IECA o ARA-II en el curso clínico y pronóstico de la COVID-19. La versión anterior de este recado se basó en una revisión sistemática (RS) (8) que incluía nueve estudios (8 estudios de cohorte y uno de casos y controles de base poblacional). La evidencia disponible en ese momento mostraba una posible asociación del uso previo de IECA o ARA-II en pacientes diagnosticados con COVID-19 que requieren hospitalización, con una reducción- más que un aumento- en el riesgo de mortalidad intrahospitalaria y en la presentación de desenlaces críticos de la enfermedad (admisión a UCI, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), necesidad de ventilación mecánica y choque séptico) (ver Versión 1).

Hoy se cuenta con resultados de un estudio de cohorte prospectivo de gran tamaño que proporciona información adicional sobre el uso previo de IECA o ARA- II y su asociación con RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 y progresión de la COVID-19 (9).

Información en la que se basa este recado

Esta actualización adiciona a la versión anterior (que incluyó una revisión sistemática de nueve estudios observacionales) los resultados de la cohorte prospectiva de Hippisley-Cox et al. (9) identificada por monitoreo periódico de repositorios de información de fuentes seleccionadas.

Hallazgos

Hippisley-Cox et al. (9) realizaron un estudio de cohorte prospectivo que utilizó datos recolectados de manera rutinaria de 1205 consultorios generales en Inglaterra con participantes entre 20 y 99 años. Se evaluó la asociación entre la exposición a los IECA y los ARA-II, ajustada por factores sociodemográficos, comorbilidades, medicamentos concurrentes y región geográfica, con el riesgo de (a) RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 y (b) COVID-19 que requirió admisión a UCI. Mediante vinculación cruzada de bases de datos (data linkage) se utilizaron la base de datos de investigación de médicos generales más grande y representativa (QResearch), el registro nacional de los resultados de la prueba RT-PCR para SARS-CoV-2 (PHE) y la base de datos de auditoria nacional de cuidados intensivos (CMP). La fecha de inicio fue el primero de enero del 2020 y los pacientes fueron censurados al momento de su muerte, fecha en la que abandonaron el consultorio general, fecha final del estudio (27 de abril 2020) o fecha del desenlace de interés. De los 10.594.500 pacientes registrados a la fecha de inicio la mayoría (78%) estaban dentro del rango de edad. El estudio incluyó pacientes sintomáticos lo suficientemente enfermos como para justificar valoración y atención intrahospitalaria. El uso de IECA o ARA-II se definió como tres o más formulas y por lo menos una dispensación del medicamento en los 90 días anteriores a la entrada a la cohorte. Para el análisis estadístico se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por diferentes variables de confusión. Adicionalmente, se analizó la interacción entre los IECA o ARA-II y el origen étnico, y se llevaron a cabo diferentes análisis de sensibilidad.

La RS de Bin Abdulhak evaluó la evidencia publicada entre diciembre de 2019 y mayo 3 de 2020, sobre el efecto del tratamiento con IECA o ARA-II en la gravedad de la enfermedad o muerte en pacientes hospitalizados por COVID-19. Los autores identificaron un total de nueve estudios (8 estudios de cohorte y uno de casos y controles de base poblacional) que cumplieron con el criterio de reportar la asociación entre uso previo de IECA o ARA-II y los desenlaces en pacientes con la COVID-19, e incluyeron 58.615 pacientes. Todos los estudios fueron de moderada calidad, excepto uno calificado como de alta calidad, de acuerdo con la escala Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) (13). La mayoría reportó el efecto de la exposición combinada a IECA o ARA-II, proporcionando información limitada sobre el efecto de la exposición independiente a cada uno de estos fármacos. Los resultados fueron discordantes respecto al efecto de los IECA o ARA-II sobre la presentación de desenlaces críticos. Los metaanálisis reportan estimaciones agrupadas del efecto del tratamiento previo con IECA o ARA-II como factor pronóstico sobre la mortalidad y el desenlace combinado crítico o fatal (como desenlace subrogado), a partir de los OR ajustados obtenidos por los estudios. En una aproximación conservadora, aquellos que reportaban OR crudos no fueron incluidos en los metaanálisis.

Los principales hallazgos de estos estudios fueron:

Hippisley-Cox et al. (9):

• En los más de ocho millones de personas incluidas en la cohorte, la mediana de edad fue de 47 años, 50% de sexo masculino y 81% tenían reporte de origen étnico. El 7.8% (n=645.577) de los pacientes recibía IECA y el 3.7% (n=308.881) recibía ARA-II. De los pacientes incluidos 19.486 (0.24%) tuvieron una prueba RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 y 1.286 fueron admitidos a UCI por COVID-19.
• El uso previo de IECA y ARA-II se asoció con un menor riesgo de adquirir infección por SARS-CoV-2 (HR ajustado 0.71, IC95% 0.67-0.74 y HR ajustado 0.63, IC95% 0.59-0.67, respectivamente).
• El uso previo de IECA y ARA-II no se asoció con admisión a UCI (HR ajustado 0.89, IC95% 0.75-1.06 y HR ajustado 1.02 IC95% 0.83-1.25, respectivamente).
• Aparentemente el origen étnico modifica la asociación entre el uso previo de IECA o ARA-II y el riesgo de infección por SARS-CoV-2 o un desenlace clínico relevante asociado al desarrollo de la COVID-19. Este hallazgo requiere investigación posterior para mayor comprensión de su plausibilidad biológica.

Bin Abdulhak (8):

• El uso previo de IECA o ARA-II se asoció con una reducción significativa del riesgo de muerte hospitalaria entre pacientes con infección por SARS-CoV-2 (OR 0.33, IC95% 0.22, 0.49; 4 estudios; n=11.163; I2=0%).
• El uso previo de IECA o ARA-II se asoció con una reducción del riesgo del desenlace combinado crítico o fatal en pacientes con infección por SARS-CoV-2 (OR 0.32, IC95% 0.22, 0.46; 5 estudios; n=11.222; I2=32%).

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

El estudio de Hippisley-Cox et al. se calificó como bajo riesgo de sesgo según el instrumento JAMA para pronóstico* (11). La RS de Bin Abdulhak et al. fue calificada con moderado riesgo de sesgo según el instrumento AMSTAR (Ameasurement Tool to Assess Systematic Reviews) (12); los estudios incluidos en la RS resultaron ser de moderada o alta calidad según la escala de NOS.

De acuerdo con la aproximación GRADE para evaluar la evidencia sobre pronóstico, la certeza en la evidencia para el efecto de IECA o ARA-II sobre el desenlace RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 es moderada (estudio con riesgo de sesgo moderado, estimaciones precisas), para el desenlace admisión a UCI es moderada (riesgo de sesgo moderado, imprecisión seria), y para mortalidad y desenlace combinado crítico o fatal es moderada (estudios riesgo de sesgo moderado, resultados consistentes entre sí, estimación agrupada del efecto precisa).

*Para informar una recomendación en terapia el estudio sería considerado de moderado riesgo de sesgo.

Ver tabla GRADE aquí