¿Cuál es el rendimiento diagnóstico de las pruebas serológicas para identificar la infección por SARS-CoV-2?

La capacidad de las pruebas serológicas (IgM, IgG, IgG/IgM) para detectar la infección actual o previa por SARS-CoV-2 aumenta progresivamente a partir del inicio de los síntomas, siendo útiles para el diagnóstico de la COVID-19 solo a partir de la segunda semana cuando alcanzan una sensibilidad aceptable en el ámbito clínico.

Calidad de la evidencia: moderada (presencia de serio riesgo de sesgo en los estudios evaluados, inconsistencia en los resultados).

Otros mensajes clave:

• Las pruebas serológicas de anticuerpos* para la COVID-19 pueden ser de utilidad en el diagnóstico en pacientes con alta sospecha de infección y prueba molecular (RT-PCR) negativa, 8 días después del inicio de los síntomas.
• Las pruebas de anticuerpos* realizadas dentro de la primera semana de inicio de los síntomas detectan el 30% o menos de los casos de COVID-19.
• Su capacidad diagnóstica mejora después de la segunda semana, detectando hasta 70% de los casos y es aún mayor después de la tercera semana, cuando logra detectar más de 90% de casos de infección.
• La proporción de falsos positivos que se obtiene con la prueba combinada IgG/IgM después de la tercera semana de síntomas es de 2%.
• Se han observado pequeñas diferencias en la sensibilidad entre los diferentes tipos de prueba** de anticuerpos sin que estas afecten de forma importante la capacidad diagnóstica.

*IgA, IgG, IgM, combinación IgG/IgM
**CGIA: inmunoensayos coloidales de oro; CLIA: inmunoensayos de quimioluminiscencia; ELISA: ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas; FIA: ensayos inmunocromatográficos marcados con fluorescencia.

Es importante saber lo que no se conoce
No se conoce el desempeño de las pruebas serológicas en el ámbito no hospitalario, en personas con sospecha de la enfermedad pero sin síntomas o con síntomas leves.
No se conoce cual de las diferentes pruebas disponibles (marcas) provee mejores resultados.

Antecedentes

La COVID-19 ha generado desafíos en la utilización de pruebas diagnósticas que puedan identificar de manera oportuna y certera el virus como requisito para su tratamiento o prevención (1,2). Actualmente las principales herramientas diagnósticas para infección por SARS-CoV-2 comprenden pruebas moleculares para detección del virus como la RT-PCR, parámetros de laboratorios y hallazgos imagenológicos (3). Las pruebas de RT-PCR presentan limitaciones como el tipo de muestra requerido, tiempo para el procesamiento, riesgo de transmisión para el personal de salud, y la potencial proporción de falsos negativos, por lo cual se hace necesario el desarrollo de pruebas complementarias que permitan identificar con mayor rapidez, facilidad y certeza los pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2 (3,4).

Las pruebas serológicas para detección de anticuerpos totales o específicos podrían ser útiles para complementar el diagnóstico de la infección. Las pruebas de anticuerpos disponibles en laboratorio incluyen los métodos de ensayo de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) e inmunoensayos de quimioluminiscencia más avanzados (CLIA) (1). Los anticuerpos que se crean comúnmente en respuesta a la infección son IgA, IgG e IgM; se conoce que estos aumentan o disminuyen en diferentes momentos después del inicio de la infección. La IgM aumenta rápidamente y disminuye despúes que se elimina la infección. La IgG persiste por más tiempo y puede reflejar inmunidad a largo plazo (5,6). Combinar IgA con IgG o IgG con IgM, así como medir todos los anticuerpos (IgA, IgG e IgM) resulta generalmente en mayor capacidad diagnóstica, sin embargo, se carece de evidencia sobre resultados en la COVID-19 (1,6–8).

Se cuestiona entonces si el uso combinado de pruebas moleculares y serológicas para detección de anticuerpos podría aumentar la sensibilidad en el diagnóstico de la COVID-19 en diferentes fases de la enfermedad (7,9).

Este Recado reseña una revisión sistemática (10) que evalúa el rendimiento diagnóstico de las pruebas serológicas para la identificación de infección por SARS-CoV-2 reciente o previa.

Información en la que se basa este Recado

La búsqueda se basó en la Plataforma L.OVE (Living Overview of Evidence) de la Fundación Epistemonikos. Se consultó el L.OVE de Coronavirus Disease (COVID-19) que se estima, compila todos los artículos publicados a la fecha sobre esta enfermedad (disponible en: https://bit.ly/36h60fv); la PICO de la búsqueda se construyó a partir de los términos población COVID-19, diagnostic, laboratory tests, molecular, antigen and antibody tests, antibody test (11).
Se identificaron siete revisiones sistemáticas (RS) y 81 estudios primarios incluyendo estudios en curso y protocolos registrados, de los cuales dos RS reportaban resultados que respondían a la pregunta PICO de interés (1,10). Tras la lectura en texto completo, se seleccionó la RS Cochrane de Deeks et al. (10) por ser de más reciente publicación y mejor calidad metodológica.

Resultados

Deeks et al. adelantaron una RS de la literatura con el objetivo de evaluar el rendimiento diagnóstico de las pruebas de anticuerpos para determinar la infección reciente o previa por SARS-CoV-2, así como su capacidad para tamización de seroprevalencia. Incluyeron 54 estudios de cohorte que evaluaron un total de 15976 muestras, de las cuales más de 50% (n= 8526) fueron aportadas por casos de infección por SARS-CoV-2. Los estudios se realizaron en Asia (n= 38), Europa (n= 15), EE. UU y China (n= 1). Entre los estudios incluidos, 28 estaban disponibles sin haber sido revisados por pares. Debido a la heterogeneidad clínica y estadística encontrada en las estimaciones agrupadas de los datos de sensibilidad entre los diferentes estudios, los autores reportan estimaciones de sensibilidad y especificidad a partir de 38 estudios. Los resultados de IgG, IgM y combinación IgG/IgM se presentan estratificados por tiempo desde el inicio de los síntomas (reportado por los pacientes). Adicionalmente, reportan los valores esperados de verdaderos positivos (VP), falsos positivos (FP), verdaderos negativos (VN) y verdaderos positivos (VP) que se pueden obtener con la prueba combinada IgG/IgM de acuerdo con las estimaciones agrupadas de sensibilidad y especificidad para diferentes escenarios de prevalencia de la enfermedad.

Los principales hallazgos fueron:

• Los resultados agrupados para IgA, IgG, IgM, anticuerpos totales e IgG/IgM mostraron baja sensibilidad durante la primera semana desde el inicio de los síntomas (todos por debajo de 30.1%), aumentando en la segunda y alcanzando sus valores más altos en la tercera semana.
• La combinación de IgG/IgM tuvo una sensibilidad de 30.1% (IC95% 21.4 – 40.7) cuando fue tomada durante 1 a 7 días del inicio de síntomas; de 72.2% (IC95% 63.5 – 79.5) durante 8 a 14 días; 91.4% (IC95% 87.0 – 94.4) durante 15 a 21 días y de 96.0% (IC95% 90.6 – 98.3) cuando fue tomada entre 21 a 35 días después del inicio de síntomas.
• La combinación IgG/IgA fue reportada únicamente por un estudio con menos de 20 muestras en total, por lo que sus resultados se consideran insuficientes para obtener conclusiones.
• Las estimaciones de especificidad agrupadas con base en 35 estudios, en todos los casos (para todos los anticuerpos evaluados) excedieron el 98% con una precisión importante.

Los valores esperados de acuerdo con la sensibilidad y especificidad de la IgG/IgM a la tercera semana de inicio de síntomas en diferentes escenarios de prevalencia (2%, 5%, 10%, 20% y 50%) se presentan en la tabla 1. De esta forma, por ejemplo, en escenarios de 5% de prevalencia por cada 1000 personas evaluadas 58 personas darían positivo para COVID-19, de las cuales 12 personas (21%) no tendrían COVID-19 (resultado falso positivo). Entretanto de las 942 personas con pruebas negativas para COVID-19, 4 personas (0.4%) en realidad tendrían COVID-19 (resultado falso negativo).

Información sobre la evidencia que soporta este recado:

La revisión de Deeks et al. fue calificada como de moderado riesgo de sesgo, según el instrumento QUADAS-2 (12) para evaluar estudios de pruebas diagnósticas.  De acuerdo con la aproximación GRADE para evaluar este tipo de estudios, la certeza en la evidencia es moderada para todos los resultados (VP, FP, VN, FN) de la prueba combinada IgG/IgM, tomada entre 15 y 21 días luego del el inicio de síntomas (tabla 2). Para los resultados de la misma prueba tomada antes de 14 días, la evidencia se ve afectada por riesgo de sesgo de los estudios e inconsistencia en las estimaciones de sensibilidad a través de los diferentes estudios, por lo que la certeza en la evidencia es baja .

Los resultados obtenidos con mediciones de  IgG o IgM separadamente mostraron menor sensibilidad e imprecisión en las estimaciones (no se presentan en la tabla 2. GRADE).