Versión 1 - 30/11/2023
Evidencia experimental muestra que una polipíldora*, comparada con el manejo farmacológico estándar de los factores de riesgo cardiovascular, reduce la incidencia de hospitalizaciones, eventos mayores y muerte cardiovascular o por todas las causas, sin incrementar sustancialmente la probabilidad de eventos adversos y sangrado mayor. Por tanto, se recomienda incluir en el plan de beneficios de salud colombiano una polipíldora que combine agentes para el manejo de varios factores de riesgo convencionales, como estrategia de prevención primaria o en pacientes medicados para más de un factor de riesgo.
*Combinación de dosis fijas de estatina (moderada a alta intensidad), aspirina y esquemas de antihipertensivos que incluyen enalapril, ramipril, lisinopril, losartán, valsartán, hidroclorotiazida, amlodipino y atenolol.
Certeza en la evidencia: moderada por riesgo de sesgo serio
Otros mensajes clave:
- Los efectos de esta polipíldora fueron consistentes en los estudios de prevención primaria y secundaria
- Luego de una mediana de 5 años de tratamiento la adherencia a esta polipíldora fue discretamente mayor (resultados con alta inconsistencia entre los estudios).
Es importante saber lo que no se conoce
Se desconoce si combinaciones de medicamentos dirigidos a otros factores de riesgo puedan tener similar o superior eficacia y seguridad
Se desconoce el efecto de la polipíldora en la incidencia de falla cardiaca.
Antecedentes
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la primera causa de muerte a nivel mundial, principalmente por el aumento en la carga de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (explican el 90% y 94% del riesgo de eventos en hombres y mujeres, respectivamente) (1) y el envejecimiento poblacional (2). En este sentido, sobresalen los factores de riesgo metabólicos [41.2% de las fracciones atribuibles a la población (FAP)], siendo los principales la hipertensión (22.3% de la FAP) y el colesterol no HDL (8.1% de la FAP) (3). Los beneficios de los antihipertensivos y las estatinas como terapia individual para reducir los principales eventos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés) están bien establecidos (4,5). Sin embargo, la adherencia a estos medicamentos puede ser un desafío para algunos pacientes, especialmente en presencia de comorbilidades y polifarmacia (6). Esto es fundamental porque la baja adherencia se ha relacionado con peores resultados clínicos (7). Como solución plausible a estos problemas fue concebida la idea de contar con una terapia combinada de dosis fija (polipíldora) que integrara estatina, aspirina y varios antihipertensivos.
Una estimación basada en varios metaanálisis sobre los efectos de la polipíldora en prevención primaria (8), proyectó una reducción del 88% (IC95% 71-87%) del riesgo de eventos cardiovasculares. También estimó una ganancia promedio de 11 años sin sufrir un evento cardiovascular o ataque cerebrovascular en aquellos que la tomaron a partir de los 55 años. Esta señal sobre la dirección del efecto fue corroborada años después en una revisión sistemática (RS) de ensayos clínicos (n=18162, mediana de seguimiento 5 años) (9) encontrando una reducción del 38% (IC95% 27-47%) en el riesgo de MACE.
Puesto que algunas sociedades científicas (10-12) recomiendan introducir la polipíldora como estrategia de prevención primaria y se han publicado recientemente dos estudios sobre el tema (uno de ellos en prevención secundaria) (13,14), este Recado aborda la evidencia vigente sobre su eficacia y seguridad.
Información en la que se basa este Recado
La estrategia de búsqueda incluyó los términos “polypill”, “fixed-dose-combination”, “cardiovascular disease”, “adverse cardiac events”, “heart failure”, “stroke” y “myocardial infarction” en las bases de datos Medline/Pubmed, Embase y Cochrane. Se emplearon filtros para RS de ensayos clínicos. De 243 registros recuperados se consideraron relevantes 9 estudios (9, 15-22), de los cuales se seleccionó la RS de Sedhom et al. (20) dado su rigor metodológico, inclusión del mayor número de estudios y vigencia.
La RS de Sedhom et al. (20), combinó los resultados de 11 experimentos (n=25389), cinco multicéntricos, uno de ellos de prevención secundaria, seis con y sin participantes con enfermedad cardiovascular establecida y cuatro en prevención primaria. Hubo cegamiento en la asignación en tres estudios. Se comparó el efecto de esta polidora contra el cuidado estándar en cuanto a muerte cardiovascular y por todas las causas, MACE, infarto miocárdico, ataque cerebrovascular, hospitalización de causa cardiovascular y falla cardiaca. Así mismo, se exploraron, la adherencia al tratamiento y la incidencia de eventos adversos y sangrado mayor.
Resultados
Las medianas de edad e índice de masa corporal de los participantes fueron 61.8 años y 27.8 Kg/m2, respectivamente. El 46.35% correspondía a mujeres y los factores de riesgo cardiovasculares más frecuentes (mediana del reporte de los estudios) fueron hipertensión arterial (46.35%), diabetes (34.25%) y tabaquismo (32%). Cerca de un 10% de los pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida. El período de seguimiento fue 1 a 5.6 años.
La tabla 1 muestra los resultados de eficacia, donde son consistentes las reducciones en muerte cardiovascular (31%), muerte por todas las causas (12%), MACE (22%), infarto miocárdico (28%), ataque cerebrovascular (38%) y hospitalización por causa cardiovascular (26%). Asimismo, se encontró que los beneficios sobre MACE fueron consistentes en los estudios de prevención primaria (RR: 0.63, IC95%: 0.54-0.74) y secundaria (RR: 0.76, IC95% 0.64-0.90). Es aún incierto el efecto de esta polipíldora sobre la incidencia de falla cardiaca (RR 0.76, IC95% 0.51-1.78). El análisis de sensibilidad mostró similares resultados al excluir el estudio HOPE-3 (comparación polipíldora sin aspirina vs cuidado estándar) y aquellos con riesgo de sesgo incierto.
Por otra parte, la terapia con esta polipíldora se asoció con una mayor adherencia (69.7% versus 63.8%; RR 1.21, IC95% 1.08-1.37; I2=97%). No hubo diferencias estadísticas en la incidencia de eventos adversos (16.1% versus 15.9%; RR 1.12, IC95% 0.93-1.36; I2=78%) o en el riesgo de hemorragia mayor (1.5% versus 1.3%; RR 1.12, IC95% 0.83-1.50; I2=0%).
Información sobre la evidencia que soporta este Recado
Luego de aplicar la herramienta AMSTAR-2 para RS de intervención (23) se concluye confianza media (debilidades no críticas) (Anexo. Tabla 2) en el estudio de referencia. Aunque en la RS se evaluó la calidad metodológica de los estudios primarios con la herramienta de Cochrane (RoB), no se generó una calificación global. Teniendo en cuenta que 8 de los 11 estudios no realizaron cegamiento, se concluye riesgo serio de sesgo que reduce la certeza en la evidencia a moderada usando los criterios GRADE (24) (Anexo. Tabla GRADE).
Unidad de Síntesis y Transferencia de Conocimiento | Correspondencia: jvillarc@lacardio.org
Rodríguez, J*; Villar J**; Moreno, K**; Cruz, J**;Barragán AM**; Balcázar M**+
(*)Autoría, (**)Edición, (+)Diseminación
¿Tienes una pregunta clínica que nuestra Unidad de Síntesis y Transferencia del Conocimiento pueda resolver a través de evidencia científica?
Sí, enviar pregunta
Tabla 1
Referencias
Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004 Sep 11-17;364(9438):937-52. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17018-9.
Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, Fuster V, Roth GA. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. J Am Coll Cardiol. 2022 Dec 20;80(25):2361-2371. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.005
Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, Islam S, Mente A, Hystad P et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):795-808. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32008-2.
Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):957-967. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8.
Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016 Nov 15;316(19):2008-2024. doi: 10.1001/jama.2015.15629
Cheen MHH, Tan YZ, Oh LF, Wee HL, Thumboo J. Prevalence of and factors associated with primary medication non-adherence in chronic disease: A systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2019 Jun;73(6):e13350. doi: 10.1111/ijcp.13350.
Simon ST, Kini V, Levy AE, Ho PM. Medication adherence in cardiovascular medicine. BMJ. 2021 Aug 11;374:n1493. doi: 10.1136/bmj.n1493. PMID: 34380627.
Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1419. doi: 10.1136/bmj.326.7404.1419. Erratum in: BMJ. 2003 Sep 13;327(7415):586. Erratum in: BMJ. 2006 Sep;60(9):823.
Joseph P, Roshandel G, Gao P, Pais P, Lonn E, Xavier D et al; Polypill Trialists' Collaboration. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet. 2021 Sep 25;398(10306):1133-1146. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01827-4.
González-Juanatey JR, Mostaza JM, Lobos JM, Abarca B, Llisterri JL, Baron-Esquivias G, Galve E, Lidón RM, Garcia-Moll FX, Sánchez PL, Suárez C, Millán J, Pallares V, Alemán JJ, Egocheaga I. Consensus document for the use of the Polypill in the secondary prevention of cardiovascular disease. Med Clin (Barc). 2017 Feb 9;148(3):139.e1-139.e15. English, Spanish. doi: 10.1016/j.medcli.2016.10.031.
Sosa-Liprandi Á, Sosa Liprandi MI, Alexánderson E, Avezum Á, Lanas F, López-Jaramillo JP, Martínez F, Ponte-Negretti N CI, Wyss F, González Juanatey JR, Perel P. Clinical Impact of the Polypill for Cardiovascular Prevention in Latin America: A Consensus Statement of the Inter-American Society of Cardiology. Glob Heart. 2019 Mar;14(1):3-16.e1. doi: 10.1016/j.gheart.2018.10.001.
Araújo F, Caldeira D, Aguiar C, Antunes JP, Cardim N, Cunha V, Fonseca L, Moura JP, Paixão-Dias VM, Ribeiro H, Tedim Cruz V, Gavina C. Polypill use for the prevention of cardiovascular disease: A position paper. Rev Port Cardiol. 2023 Oct;42(10):861-872. English, Portuguese. doi: 10.1016/j.repc.2023.02.011.
Merat S, Jafari E, Radmard AR, Khoshnia M, Sharafkhah M, Nateghi Baygi A, Marshall T, Shiravi Khuzani A, Cheng KK, Poustchi H, Malekzadeh R. Polypill for prevention of cardiovascular diseases with focus on non-alcoholic steatohepatitis: the PolyIran-Liver trial. Eur Heart J. 2022 Jun 1;43(21):2023-2033. doi: 10.1093/eurheartj/ehab919.
Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, Quesada AJ, Owen R, Fernandez-Ortiz A et al; SECURE Investigators. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. N Engl J Med. 2022 Sep 15;387(11):967-977. doi: 10.1056/NEJMoa2208275.
Bahiru E, de Cates AN, Farr MR, Jarvis MC, Palla M, Rees K, Ebrahim S, Huffman MD. Fixed-dose combination therapy for the prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 6;3(3):CD009868. doi: 10.1002/14651858.CD009868.pub3.
Rao S, Jamal Siddiqi T, Khan MS, Michos ED, Navar AM, Wang TJ, Greene SJ, Prabhakaran D, Khera A, Pandey A. Association of polypill therapy with cardiovascular outcomes, mortality, and adherence: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Prog Cardiovasc Dis. 2022 Jul-Aug;73:48-55. doi: 10.1016/j.pcad.2022.01.005.
Mohamed MG, Osman M, Kheiri B, Saleem M, Lacasse A, Alkhouli M. Polypill for cardiovascular disease prevention: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2022 Aug 1;360:91-98. doi: 10.1016/j.ijcard.2022.04.085.
Abushouk AI, Sayed A, Munir M, Ghanem E, Abdelfattah O, Michos ED, Mentias A, Kapadia S, Nissen SE. Fixed-Dose Combination (Polypill) for Cardiovascular Disease Prevention: A Meta-Analysis. Am J Prev Med. 2022 Sep;63(3):440-449. doi: 10.1016/j.amepre.2022.03.027
Memon RA, Raveena Bai B, Simran F, Kumari M, Aisha F, Sai Kiran K, Kakarlapudi Y, Saleem F. Effect of the Polypill on Adherence and Prevention of Cardiovascular Diseases in Patients With or at High Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus. 2023 Jan 24;15(1):e34134. doi: 10.7759/cureus.34134.
Sedhom R, Hamed M, Tan W, Mansoor H, Stoletniy L, Mamas M, Abramov D, Elgendy IY, Elbadawi A. Meta-Analysis on the Clinical Outcomes With Polypills for Cardiovascular Disease Prevention. Am J Cardiol. 2023 Aug 15;201:211-218. doi: 10.1016/j.amjcard.2023.06.001.
Sepanlou SG, Mann JFE, Joseph P, Pais P, Gao P, Sharafkhah M, Roshandel G, Yusuf S, Malekzadeh R; Polypill Trialists' Collaboration. Fixed-Dose Combination Therapy for the Prevention of Cardiovascular Diseases in CKD: An Individual Participant Data Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Aug 8. doi: 10.2215/CJN.0000000000000251
Sadeghi M, Askari A, Bostan F, Heidari A, Ghasemi G, Alavi Tabatabaei G, Rafiee H, Karimi R, Roohafza H. Medication Adherence With Polypill in Cardiovascular Disease and High-Risk Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Involving 7364 Participants. Curr Probl Cardiol. 2023 Aug 26;49(1 Pt A):102061. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102061
Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017 Sep 21;358:j4008. doi: 10.1136/bmj.j4008.
Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW et al: GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.01973.x.
